Cuando en 1519 el emperador Maximiliano muere, su nieto Carlos de Habsburgo es elegido para asumir el título imperial, en competencia con Francisco I de Francia quién también optaba al puesto. Francisco, en su ambición de llegar a ser Emperador del Sacro Imperio Romano Germánico, empujó a Europa a la guerra. Sostuvo diversas guerras con Francisco I de Francia y con su sucesor Enrique II.
Pero antes de que Carlos llegara a la corona española, las guerras entre los reinos españoles y Francia ya habían comenzado. Estas guerras, que comenzaron en 1494, se trataron en un principio de una disputa dinástica por los derechos hereditarios de Francia sobre el Ducado de Milán y el Reino de Nápoles, pero las guerras se convirtieron rápidamente en una lucha por el territorio y por el poder. Entre la monarquía española y la corona francesa hubo muchos enfrentamientos antes de que Carlos V accediera al trono español. Las Guerras de Italia se inician por la disputa del Reino de Nápoles, entre Aragón y Francia.Tras la designación de Carlos I de España como, emperador del Sacro Imperio Romano Germánico, España forma un estado que ocupaba casi la mitad del territorio europeo. Francisco I de Francia, que había optado también al trono imperial, con el pretexto de la invasión española de Navarra declaró la guerra a España. El conflicto comenzó en 1521 y finaliza en 1526 y en ella se enfrentaron Francia y la República de Venecia contra el emperador Carlos V, la Inglaterra de Enrique VIII y los Estados Pontificios.
Las tropas francesas marcharon hacia Italia con el intento de desalojar a los españoles de Nápoles, pero los franceses no consiguieron su objetivo. El propio Francisco I dirigió a sus tropas en Lombardía en 1525, siendo derrotado en la batalla de Pavía, donde fue hecho prisionero. Francisco fue llevado a Madrid en donde firmó el Tratado de Madrid (1526). Desde su reclusión se vio obligado a conceder grandes concesiones a España sobre sus territorios en Italia, por el cual no volvería a ocupar ni el Milanesado ni apoyaría al rey de Navarra (pacto que renunció meses después por firmarlo bajo coacción) y entregaría Borgoña a Carlos, además de renunciar a Flandes e Italia. Después de algunas semanas de su liberación, sin embargo, rechazó los términos del tratado, comenzando de esta manera la Guerra de la Liga de Cognac.
El Papa Clemente VII convencido de que el poder de Carlos ponía en peligro sus posesiones en Italia, envió negociadores a Francia para estudiar una alianza contra él. Francisco y el Papa se aliaron en la Liga de Cognac. El papa también se alió con Venecia, Florencia y otros pequeños estados italianos. Inglaterra rechazó unirse a la Liga por no firmarse el tratado en Inglaterra, pero tras la firma del Tratado de Westminster, Enrique VIII se unió a la Liga. Tras la retirada de las tropas francesas de Lombardía, las fuerzas españolas tomaron Florencia, y en 1527 saquearon Roma (Saco de Roma). El papa fue apresado por las tropas del imperio y retenido en el castillo de Sant´Angelo. La guerra terminó con la firma de la paz de Cambrai (Paix des Dames) en 1529, mediante el cual Francia se retiraba de la guerra. Francisco I renunciara a Italia, Flandes y el Artois, además de entregar la ciudad de Tournay. Venecia firmó la paz con España, mientras Florencia fue colocada bajo el gobierno de los Médici.
Con la muerte del duque de Milán comenzó la tercera guerra entre Carlos I y Francisco I. Cuando el hijo de Carlos, Felipe II, heredó el ducado, Francisco invadió el ducado de Saboya, conquistando Turín, pero fracasando en su intento de tomar Milán. En respuesta a la invasión francesa Carlos invadió Provenza. La guerra terminó con la tregua de Niza debido al agotamiento de ambos contendientes. Un hecho significativo es que durante la firma del tratado los monarcas Francisco I y Carlos I rechazaron estar sentados en la misma habitación, muestra del odio mutuo que tenían. Así, las negociaciones se llevaron a cabo a través del Papa Pablo III.
Francisco I declaró la guerra una vez más contra Carlos V. La lucha, que comenzó en los Países Bajos, se vio agravada al año siguiente por la alianza franco-otomana en el asedio de Niza, Carlos I y Enrique VIII se unieron para invadir Francia, pero la fuerte resistencia encontrada impidieron una contundente ofensiva anglo-española. El conflicto, económicamente ruinoso para los contendientes, tuvo un resultado nulo.
Carlos, necesitado de fondos y preocupado por el creciente amenaza religiosa en Alemania. Por eso a finales de 1544 Carlos y Francisco firmaron la paz de Crépy. Según los términos del acuerdo Francisco y Carlos renunciarían a sus reclamaciones territoriales y establecerían el statu quo acordado en la tregua de Niza de 1538. Las causas originales de la guerra (principalmente la disputa de los derechos dinásticos en Italia) continuaron sin haberse resuelto, por eso en 1551 Enrique II de Francia volvería a declarar la guerra a Carlos V.
En 1547, Enrique II de Francia, que había sucedido a Francisco I, declaró la guerra a Carlos I con la intención de tomar Italia y asegurar Francia, intentando romper la hegemonía de la Casa de Austria en Europa. En principio Francia tuvo éxito pero luego estos fracasaron con su derrota en la batalla de Marciano. Carlos I abdicó en 1556, dividiendo el imperio de los Habsburgo entre Felipe II de España y Fernando I.
Al término de las guerras italianas en 1559, la Casa de Austria había conseguido asentarse como la primera potencia mundial, en detrimento de Francia. El imperio español se encontraba como la gran potencia en los campos de batalla europeos. Precisamente en las Guerras Italianas, se forjaron sus temibles tercios, una formación novedosa e invencible hasta el siglo XVII, donde nuevas técnicas de guerra probaron ser más eficaces. La era de la caballería pesada tocaba su fin y comenzaba una nueva forma de luchar, donde ganaba importancia la infantería equipada de picas y arcabuces. Además los estados de Italia que tenían un gran poder, vieron reducido su peso político y militar al de potencias secundarias, desapareciendo algunos de ellos.
